EU 집행위원회, 다케다의 알룬브릭®(브리가티닙)을 ALK+ NSCLC 환자들에 대한 일차 치료 옵션으로 승인

이번 승인은 긍정적인 3상 ALTA-1L 시험 결과에 따른 것으로 알룬브릭이 일차적 치료 방법으로 전반적으로 크리조티닙보다 더 나은 두개 내 약효 입증했음을 의미
적용 증상을 확대함으로써 유럽에서만 1만명에 달하는 ALK+ NSCLC 환자들에게 일차적 치료 옵션을 추가로 제공할 수 있게 돼

2020-04-09 17:42 출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2020년 04월 09일 -- EU 집행위원회(EC)가 역형성 림프종 인산화요소 양성(ALK+) 비소세포성 폐암(NSCLC) 말기 환자들로서 과거에 ALK 억제제 치료를 받지 않은 환자들을 대상으로 한 단일요법으로 알룬브릭(브리가티닙) 시판 허가를 연장하기로 했다고 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) (도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)이 6일 발표했다.

이 결정은 2020년 2월 27일 약물사용자문위원회(CHMP)가 이 사안에 대해 긍정적인 의견을 내놓은 뒤에 나온 것이다.

영국 로얄 마스덴 NHS 파운데이션 트러스트(Royal Marsden NHS Foundation Trust)의 종양학 전문가인 산제이 포팟(Sanjay Popat) 교수는 “ALK+ NSCLC 환자들, 특히 뇌 전이가 진행된 환자들은 일차적인 치료 방법으로 효과적인 것으로 입증된 추가적인 치료 옵션을 필요로 한다. 질병이 뇌로까지 전이된 환자들의 경우를 포함하여 브리가티닙이 크리조티닙보다 더 높은 효과를 내는 것으로 나타났으므로 이번의 승인 연장은 관련 환자들에 있어서 중요한 개가라고 할 수 있으며 ALK+ NSCLC 환자들을 치료하는 EU 내 의사들에게 새로운 선택의 여지를 부여하는 것이라고 할 수 있다”고 말했다.

다케다의 글로벌 종양학 비즈니스 부문 대표인 테레사 비테티(Teresa Bitetti)는 “우리 다케다는 폐암환자 커뮤니티의 아직 충족되지 못한 필요에 부응하고 진료의 질을 향상시키는 데 가장 높은 중점을 두고 있다. 그간 두개(頭蓋) 내 높은 약효를 포함하여 일차적인 치료 방법으로서 알룬브릭이 거둔 긍정적인 효과에 대해 매우 만족스럽게 생각하며 유럽에서 새롭게 ALK+ NSCLC 진단을 받은 환자들에게 알룬브릭을 제공할 수 있기를 바란다”고 말했다.

유럽폐암협회(LUCE)의 스테파니아 발로네(Stefania Vallone) 회장은 “ALK+ NSCLC는 복잡하고도 뉘앙스가 미묘한 질병으로서 이러한 형태의 폐암을 앓는 환자들은 다양한 치료 옵션을 가짐으로써 좀더 나은 치료를 받을 수 있을 것이다. 유럽 내 암환자 커뮤니티에서 이러한 희귀병을 앓는 환자들에게 큰 도움이 되는 치료 옵션을 부여할 수 있게 되어 매우 기쁘며 유럽 전역에 걸쳐 이 약제가 계속 공급될 수 있기를 바란다”고 말했다.

이번 승인은 ALK 양성 환자들 중 국소진행성 또는 전이성 NSCLC 환자들로서 ALK 억제제 치료를 받지 않은 환자들에 대해 알룬브릭의 약효와 크리조티닙의 효과를 비교하고 그 안전성을 평가하는 3상 ALTA-1L 시험 결과에 근거한 것이다. 시험 결과에 따르면 알룬브릭이 항암활동 측면에서 베이스라인과 대비하여 뇌 전이 측면에서 크리조티닙에 비해 더 나은 결과가 관측되었다. 2년 이상에 걸친 후속 연구에 따르면 알룬브릭이 두개 내 질병 진척의 리스크를 낮추거나 베이스라인(위험비율[HR] = 0.31, 95% CI : 0.17-0.56) 대비 뇌 전이 환자들의 경우 사망률을 69% 감소시키는 것으로 나타났다(맹검독립평가위원회(BIRC)의 평가).

한편 연구자들의 평가에 따르면 질병 진척의 리스크를 감소시키거나 베이스라인(HR = 0.24, 95% CI : 0.12-0.45) 대비 뇌 전이 환자들의 사망률을 76% 감소시킨 것으로 드러났다. 알룬브릭은 또한 BIRC의 평가에 따르면 무진행 생존기간(PFS) 중간값에서도 24.0 개월(95% CI : 18.5-NE)로 크리조티닙의 11.0 개월(95% CI : 21.2-NE)에 비해 두 배가 넘는 기간을 기록했다. 한편 연구자들의 평가에 따르면 PFS 중간값은 29.4 개월(95% CI : 21.2-NE)로 크리조티닙의 9.2 개월(95% CI : 7.4-12.9)보다 훨씬 높은 기간을 기록하여 전반적인 약효(환자치료의향)에서도 높은 수준을 나타냈다.

ALTA-1L 시험에서 알룬브릭의 안전성 프로필은 기존의 유럽 제품 특성 요약(SmPC)과 대체로 일관성을 갖고 있다. 알룬브릭 군에서 그레이드 ≥3의 가장 흔한 치료로 인한 이상사례(TEAE)는 CPK 증가(24.3%), 리파아제 증가(14.0%), 고혈압(11.8%)이었으며 크리조티닙의 경우 ALT 증가(10.2%), AST(6.6%), 리파아제(6.6%) 등이었다.

이번 유럽의약품기구(EMA)의 결정은 알룬브릭이 EU 회원국들과 노르웨이, 리히텐슈타인, 아이슬란드 등지에서 이 증상과 관련하여 시판이 될 수 있게 됐음을 의미한다. 이 결정과 관련된 보다 자세한 사항은 EMA의 웹사이트(www.ema.europa.eu/ema) 참조.

ALTA-1L 시험 개요

성인 환자를 대상으로 알룬브릭을 시험한 ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) 임상 3상 연구는 전 세계적 범위로 이뤄지고 있는 무작위 오픈 라벨 다기관 대조 연구로 ALK 양성의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자로 ALK 억제제 치료 이력이 없는 275명이 등록돼 있다.(알룬브릭 투여 환자 137명, 크리조티닙 투여 환자 138명) 환자들은 7일간 하루 1회 알룬브릭 180mg을 투여한 후 하루 1회 90mg을 투여받거나 크리조티닙 250mg을 하루 2회 투여받았다.

환자 평균 연령은 알룬브릭 치료군이 58세, 크리조티닙 치료군이 60세였다. 알룬브릭 치료군의 경우 환자의 29%에 기준치 뇌 전이가 있었으며, 크리조티닙 치료군의 경우 환자의 30%에 뇌 전이가 있었다. 알룬브릭 치료군에서는 환자 26%가 진행 또는 전이로 인해 앞서 화학요법을 받았다(크리조티닙 치료군 27%).

1차 평가 지표는 맹검 독립심사위원회(BIRC) 평가 무진행 생존기간(PFS)이었다. 2차 평가 지표는 RECIST v1.1 당 객관적 반응률(ORR), 두개 내 ORR, 두개 내 PFS, 전반 생존율(OS), 안전성, 내성이었다.

ALTA-1L 임상시험에서 알룬브릭의 안전성 정보는 기존의 유럽의약품설명서(SmPC)와 일반적으로 일치한다.

ALUNBRIG®(brigatinib) 개요

알룬브릭은 소세포성 폐암(NSCLC)에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전적 변이 억제를 위해 만들어진 차세대 티로신 키나아제 억제제(TKI)로서 높은 약효를 가진 선택성 차세대 표적 항암제이다. 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙(crizotinib)에 내성이 생기거나 이에 과민증이 있는 전이성 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이들 징후에 대해서는 종양 반응률과 반응 기간에 근거하여 가속 승인이 내려졌다. 이들 증세에 대해 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.

알룬브릭은 현재 미국, 캐나다, 유럽연합(EU)을 포함한 40여개국에서 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 가운데 크리조티닙 치료를 받았으나 질환이 악화됐거나 크리조티닙 치료가 불가능한 환자의 치료제로 승인됐다.

알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신 치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 표피성장인자수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다.

ALK+ NSCLC 개요

소세포성 폐암(NSCLC)은 가장 흔한 형태의 폐암으로서, 세계보건기구(WHO)의 자료에 따르면 전 세계에서 매년 새로 진단받는 180만명의 폐암 환자들 가운데 약 85%를 차지하고 있다.[1,2] 유전자 연구에 따르면 역형성 림프종 키나아제(ALK) 염색체상의 재배열이 NSCLC 환자군의 일부를 이루는 주된 원인이라고 한다.[3] 전이성 NSCLC 환자들 중 약 3~5%가 ALK 유전자 재배열 증상을 갖고 있는 것으로 나타났다.[4,5,6]

다케다는 매년 이 심각한 희귀 폐암 진단을 받는 전 세계 4만명에 달하는 환자들의 삶을 향상시켜주기 위해 NSCLC에 대한 연구개발을 계속하고 있다.[7]

다케다의 폐암 연구 노력

다케다는 ALK+NSCLC와 EGFR/HER2 변이 NSCLC 치료 영역에서 치료 옵션을 확대하기 위해 매진하고 있다. 다케다의 포괄적 프로그램에는 폐암 환자의 미충족 의료 수요에 대처하기 위한 다음의 임상 시험이 포함돼 있다.

알룬브릭(ALUNBRIG)

· 알룬브릭의 안전성과 내성, 약리 역학, 예비적 항암 활동성을 평가하기 위한 목적으로 이뤄지는 1/2 단계 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 가장 중요한 2상 ALTA 시험은 크리조티닙 치료를 받은 후 병세가 악화된 말기 또는 국소전이성 ALK+ NSCLC 환자들로서 알룬브릭 2회 투약 분량에 대한 효과성과 안전성을 시험하기 위한 목적으로 이뤄지는 것이다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 과거에 ALK 억제제로 치료를 받지 않은 ALK+ NSCLC 환자들로서 부분적으로 증세가 악화되거나 전이를 보인 경우를 대상으로 크리조티닙과 비교하여 알룬브릭의 약효와 안전성을 검토하는 3상 ALTA-1L 글로벌 무작위 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 알렉티닙(alectinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 일본 내 ALK+ NSCLC 환자들에 초점을 둔 2상 J-ALTA 싱글암(single-arm) 다기관 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 알렉티닙이나 세리티닙(ceritinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 말기 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효를 평가하는 2상 ALTA 2 글로벌 싱글암 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 크리조티닙으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효와 안전성을 알룬브릭과 알렉티닙과 비교하는 3상 ALTA 3 글로벌 무작위 시험. 이 시험은 현재 환자들을 모집 중.

EGFR/HER2 변이의 선택적 억제제인 TAK-788은 현재 EGFR 엑손 20 삽입 변이 분야에서 연구되고 있다.

· 임상 1/2상: NSCLC 환자에서 경구형 EGFR/HER2 억제제 TAK-788의 안전성, 약동학, 항종양 작용을 평가했다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 2상 EXCLAIM: 임상 1/2상 시험의 코호트를 확대한 임상 2상 EXCLAIM 연구로 EGFR exon 20 삽입 돌연변이 환자에게 하루 1회 TAK-788 160mg을 투여하는 치료법의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계됐다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 3상 EXCLAIM 2상 연구: 전 세계적으로 실행된 무작위 연구로 치료에 반응하지 않는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 가운데 EGFR exon20 삽입 돌연변이가 있는 환자에서 TAK-788을 1차 치료제로 사용하는 것과 백금계 화학요법의 효능을 대조 평가하는 시험이다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.
· 임상 1상: 오픈 라벨 다기관 증량 투여 연구로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 가진 일본인 환자에 대해 TAK-788의 안전성, 내성, 약동학을 평가하기 위해 이뤄졌다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 2상 J-EXCLAIM 연구: 오픈 라벨, 다기관 연구로 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암을 가진 일본 환자 중 종양에 EGFR 엑손 삽입 변이가 일어난 환자에 대해 TAK-788를 일차 치료제로 사용하는 효능을 평가하는 시험이다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.
· 임상 1상: 건강한 성인 피험자 대상의 오픈 라벨 2주기 고정 시퀀스 연구로 TAK-788과 강력한 시토크롬(cytochrome) P-450 (CYP)3A 억제제인 이트라코나졸(itraconazole)(파트1) 또는 강력한 CYP34 유도제 리팜핀(rifampin)(파트2) 사이에 약물 간 상호작용을 특정하기 위해 설계됐다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.

알룬브릭과 TAK-788 임상 시험에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 확인할 수 있다.

알룬브릭®(브리가티닙): 글로벌 중요 안전성 정보

약물 금기 사항

알룬브릭의 활성물질 또는 첨가제에 대한 과민반응이 있는 경우 이를 금지한다.

경고 및 주의 사항

폐 부작용: 알룬브릭을 투약할 때 ILD/폐렴과 유사한 증상을 갖는 경우를 포함하여 때로 생명을 위협하는 폐 부작용이 보고된 바 있다. 대부분의 폐 부작용은 치료 첫 7일 동안에 발생하는 것으로 관측된다. 1~2 급의 폐 부작용은 치료제 투약 중단이나 투약량 조정으로 해소되었다. 이에 더해 환자의 연령 및 크리조티닙 투약을 한 최종 시기와 알룬브릭 투약 시기 간에 며칠의 간격이 있었는지(7일 이내)에 따라서도 폐 부작용의 발생률에 독립적인 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 알룬브릭 투약을 개시할 때는 이러한 요인들을 고려할 필요가 있다. 일부 환자들은 알룬브릭으로 치료를 받는 말기에 폐렴을 앓는 경우도 나타났다. 투약 첫째 주 동안에 새롭게 발생하거나 증상이 악화되는 호흡기 증상(호흡곤란증, 기침 등)이 있는지를 주시해야 한다. 환자의 호흡기 증상이 악화되는 경우 폐렴의 조짐이 있는지를 신속하게 조사해야 한다. 폐렴이 의심되는 경우 알룬브릭 투약을 중지하고 다른 증상(예를 들어 폐색전, 종양진행, 전염성 폐렴)이 있는지를 평가해야 한다.

알룬브릭 투약의 경우 고혈압이 보고되었다. 알룬브릭 투약 치료를 하는 과정에서 혈압을 정기적으로 검사해야 한다. 혈압 조절을 위한 표준 지침에 따라 고혈압 증세를 치료해야 한다. 서맥(徐脈)을 초래하는 약품을 계속 사용해야 하는 경우 환자의 심박수를 더 자주 검사해야 한다. 고혈압이 심한 경우(그레이드 ≥3) 고혈압 증상이 그레이드 1 또는 베이스라인으로 줄어들 때까지 알룬브릭 투약은 중단해야 한다. 이에 따라 투약 용량도 줄여야 한다.

알룬브릭을 투약하는 경우 서맥이 보고되었다. 서맥을 초래하는 것으로 알려진 다른 약품을 투약 받는 환자들의 경우 알룬브릭 투약에 특별한 주의를 요한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 검사해야 한다. 서맥 증상이 발생할 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 서맥을 초래하는 약품에 대한 평가를 해야 한다. 서맥을 초래하는 약품이 무엇인지 밝혀져서 이를 투약 중단하거나 투약량이 조정되면 서맥 증상이 해소된 다음 알룬브릭 투약을 같은 용량으로 재개한다. 서맥 증상이 생명을 위협할 정도에 달하고 재발의 경우 동시에 복용하는 약품이 밝혀지지 않았을 때 알룬브릭 투약을 중단한다.

알룬브릭을 투약하는 경우 시각장애가 보고되었다. 시각과 관련된 문제가 있으면 즉시 보고하도록 환자에게 통보해야 한다. 그럴 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 새롭거나 더 악화되는 시각적 증상을 보이는 환자에 대해 안과진단을 받도록 해야 한다.

알룬브릭을 투약하는 경우 크레아틴 인산활성효소(CPK) 수치의 상승이 보고되었다. 이럴 경우 알 수 없는 근육통, 압통, 무기력증 등이 있을 때 즉시 보고하도록 환자에게 통보한다. 치료 중에 CPK 수치를 정기적으로 확인해야 한다. CPK 수치가 그레이드 3 또는 4로 올라가면 알룬브릭 투약을 중단한다. CPK 수치 상승 정도와 근육통 및 무기력증의 정도에 근거해서 브리가티닙 치료를 중단하고 투약량을 조정할 필요가 있다.

췌장효소 수치 상승: 알룬브릭을 투여할 경우 아밀라아제와 리파아제 수치가 상승하는 것으로 보고되었다. 아밀라아제와 리파아제 수치를 정기적으로 검사해야 한다. 췌장효소 수치가 그레이드 3 또는 4로 올라갈 경우 알룬브릭 투약을 중단한다. 실험실 비정상 정도에 근거해서 브리가티닙 치료를 중단하고 투약량을 조정할 필요가 있다.

고혈당증: 알룬브릭으로 치료를 받는 환자들의 경우 혈청 포도당 수치 상승이 보고되었다. 알룬브릭 투약을 개시하기 전에 공복시 혈청 포도당 수치를 검사하고 그 후 정기적으로 검사를 해야 한다. 필요한 경우 항고혈당 약제 치료가 필요하다. 적절한 약제를 통한 고혈당증 조절이 잘 안 될 경우 혈당 수치 저하가 될 때까지 알룬브릭 투약을 중단한다. 회복이 된 후 알룬브릭 투약량을 줄이거나 알룬브릭 투약을 영구적으로 중단하는 것을 고려해야 한다.

태아 독성: 작용기전과 동물 연구를 바탕으로 볼 때 알룬브릭은 임신한 여성에 투약할 경우 태아에 유해할 수 있다. 임신한 여성에 대한 알룬브릭 투약의 임상 데이터는 아직 존재하지 않는다. 임신한 여성에 대해 태아에 대한 잠재적 위험을 통보해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성에 대해서는 알룬브릭 치료 기간 중과 최종 투약이 있은 후 최소 4개월 동안 효과적인 비호르몬제 피임약을 사용할 것을 조언해야 한다. 한편 임신 가능성이 있는 여성 배우자가 있는 남성 환자에 대해서는 치료 기간 동안과 알룬브릭 최종 투약이 있은 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 조언해야 한다.

부작용

권장 투약량에 따라 알룬브릭 투약을 받는 환자들 사이에서 가장 많이 보고되는 부작용(≥ 25%)은 AST 수치 증가, CPK 수치 증가, 고혈당증, 리파아제 증가, 고인슐린증, 빈혈, 설사, ALT 수치 증가, 아밀라아제 증가, 빈혈증, 구역질, 피로증, 저인산혈증, 림프구 수 감소증, 기침, 발진, 알칼리인산분해효소 증가, APTT 증가, 근육통, 두통, 고혈압, 백혈구 수 감소증, 호흡곤란증, 구토증 등이다. 종양 진척을 제외한 권장 투약량에 따라 알룬브릭을 투약 받는 환자들 사이에서 가장 흔한 부작용(2%)은 간질성 폐렴, 폐렴, 호흡곤란증 등이다.

약물 상호작용

CYP3A 억제제: 강력한 약효를 갖는 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 동시에 사용하는 것은 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 동시적 사용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 투약량을 줄여야 한다. 강력한 CYP3A 억제제 사용을 중단한 다음 억제제 사용 전까지 투약했던 알룬브릭 용량을 재개하도록 한다. 중간 정도의 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 동시에 투약하는 경우 후자에 대한 투약량 조정은 필요 없다. 알룬브릭과 중간 정도의 CYP3A 억제제를 동시에 투여할 경우 환자의 반응을 주의 깊게 주시해야 한다. 자몽이나 자몽주스가 알룬브릭의 혈장 농도를 높여줄 수 있으므로 이를 섭취하지 않도록 해야 한다. 알룬브릭과 중간 정도의 CYP3A 억제제의 동시 투약은 피해야 한다. 중간 정도의 CYP3A 억제제 동시 사용을 피할 수 없을 경우 알룬브릭의 용량을 줄여야 한다. 중간 정도의 CYP3A 억제제 투약을 중단한 다음 억제제 사용 전까지 투약했던 알룬브릭 용량을 재개하도록 한다.

CYP2C8 억제제: 강력한 약효를 갖는 CYP2C8 억제제와 알룬브릭을 동시에 사용할 경우 투약량 조정은 필요 없다.

P-gp 및 BCRP 억제제: P-gp 및 BCRP 억제제와 알룬브릭을 동시에 사용할 경우 투약량 조정은 필요 없다.

CYP3A 유도제: 강력하거나 중간 수준의 CYP3A 유도제와 알룬브릭을 동시에 투여하는 것은 피해야 한다. 중간 수준의 CYP3A 유도제 동시 사용이 불가피할 경우 알룬브릭 투약량을 현재의 내성 용량으로 7일 동안 투여한 다음 30mg씩 증량을 하고 중간 수준의 CYP3A 유도제 사용 개시 전 내성 용량의 두 배까지 증량이 가능하다. 중간 수준의 CYP3A 유도제 투약을 중단한 다음 그 전 내성 용량 수준으로 알룬브릭 투약을 재개한다.

CYP3A 기질: 민감한 CYP3A 기질에 대한 임상약 및 약물 상호작용 연구는 아직 진행된 바가 없다. 알룬브릭은 동시 투약될 경우 혈장 농도를 줄일 수 있고 다른 효소와 약물수송체(예를 들어 CYP2C, P-gp 등)에 영향을 미칠 수 있다.
수송체 기질: 알룬브릭은 P-gp, BCRP, OCT1, MATE1, 체외 MATE2K 등을 억제하는 작용을 한다. 알룬브릭과 수송체 기질을 동시에 투여할 경우 혈장 농도를 높일 수 있다. 알룬브릭과 이들 수송체 기질을 동시에 투여할 경우 엄격한 범위의 치료지수(디곡신, 다비가트란, 메토트렉사트 등)를 통해 환자를 주의 깊게 주시해야 한다.

특별 환자군

임신 가능성이 있는 여성/남성과 여성의 피임: 가임 여성 환자들에게는 알룬브릭 치료를 받는 동안 임신을 피하도록 하고 남성의 경우도 피임을 하도록 조언해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성에 대해서는 알룬브릭 치료 기간 중과 최종 투약이 있은 후 최소 4개월 동안 효과적인 비호르몬제 피임약을 사용할 것을 조언해야 한다. 한편 임신 가능성이 있는 여성 배우자가 있는 남성 환자에 대해서는 치료 기간 동안과 알룬브릭 최종 투약이 있은 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 조언해야 한다.

임신: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수도 있다. 임신한 여성에 알룬브릭 투여의 효과에 대한 임상 데이터는 존재하지 않는다. 임산부의 의학적 조건에 따라 치료가 반드시 필요하지 않는 한 알룬브릭 사용은 임신 기간 동안 하지 않는 것이 좋다. 임신 중에 알룬브릭이 사용됐을 경우 환자에게 태아에 대한 잠재적인 위험성을 분명히 알려줘야 한다.

모유 수유: 알룬브릭이 모유에 섞여나올 가능성에 대한 데이터는 아직 존재하지 않는다. 모유 수유 중에는 알룬브릭 치료를 중단해야 한다.

생식력: 알룬브릭은 남성의 생식력을 감소시킬 수 있다.

노인 환자: 65세 이상의 노인 환자들을 대상으로 한 알룬브릭의 안전성과 효과에 대한 소량의 연구에 따르면 노인 환자들의 경우 투약량 조절을 할 필요가 없다고 한다. 85세 이상의 노인들에 대한 데이터는 아직 존재하지 않는다.

간 손상 환자: 경미한 정도의 간 손상(차일드 푸 분류 A급)이 있거나 중간 정도의 간 손상(차일드 푸 분류 B급)이 있는 환자들의 경우 알룬브릭 투약량 조절이 불필요하다. 심각한 신장 질환이 있는 환자들의 경우 알룬브릭 투약량을 50% 정도로 줄여야 한다(예를 들어 180mg에서 90mg으로, 90mg에서 60mg으로).

신장 장애 환자: 경미하거나 중간 정도의 신장 장애(사구체 여과속도 eGFR ≥ 30 mL/min) 환자들의 경우 알룬브릭 투약량 조절이 불필요하다. 심각한 간 질환이 있는 환자들(차일드 푸 분류 C급)의 경우 브리가티닙 투약량을 40% 정도로 줄여야 한다(예를 들어 180mg에서 120mg으로, 120mg에서 90mg으로, 90mg에서 60mg으로).

소아 환자: 18세 미만의 환자들에 대한 알룬브릭의 안전성과 효과는 아직 입증되지 않았다.

미국 내 처방 정보 : https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf

유럽 내 제품 특성 요약 : https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alunbrig

캐나다 의약품 설명서 : https://www.takeda.com/siteassets/en-ca/home/what-we-do/our-medicines/product-monographs/alunbrig/alunbrig-pm-en.pdf

알룬브릭 중요 안전 정보(미국)

경고 및 주의사항

간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 중간 발병 2일)에 나타냈고, 2.7퍼센트는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.

고혈압: ALTA 실험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 21퍼센트가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9퍼센트가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 두어야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.

서맥: 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 실험에서 90 mg 그룹 환자 5.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자 7.6퍼센트의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9퍼센트)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장박동수와 혈압을 잘 지켜봐야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.

시력장애: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 10퍼센트가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 그러므로 시력장애 부작용이 나타나면 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보게 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.

크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 48퍼센트가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 12퍼센트가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5퍼센트에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 바로 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

췌장효소 증가: ALTA 실험에서 90mg 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 39퍼센트가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 45퍼센트가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7퍼센트는 3내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5퍼센트는 3내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.

고혈당증: ALTA 실험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43퍼센트가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7퍼센트가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10퍼센트)는 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.

태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면, 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

부작용

90mg 그룹 환자들의 38퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 40퍼센트가 중증 부작용을 나타냈다. 가장 흔한 중증 부작용은 폐렴(전체 5.5퍼센트, 90 mg 그룹 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트), ILD/간질성 폐렴(전체 4.6퍼센트, 90 mg 그룹 1.8퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트)이었다. 치명적인 부작용은 전체 환자들 중 3.7퍼센트의 환자에게서 나타났는데 주로 폐렴 (환자 2명), 돌연사, 호흡 곤란, 호흡 부전, 폐색전, 박테리아성 뇌수막염, 요로성패혈증 (각각 환자 1명)이었다.

가장 흔한 부작용(≥25퍼센트)은 90 mg 그룹의 경우 메스꺼움(33퍼센트), 피로감(29퍼센트), 두통(28퍼센트), 호흡 곤란(27퍼센트)이었고 90→180 mg 그룹의 경우 메스꺼움(40퍼센트), 설사(38퍼센트), 피로감(36퍼센트), 기침(34퍼센트), 두통(27퍼센트)이었다.

약물 상호 작용

CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다. 그레이프프루트나 그레이프프루트 주스는 브리가티닙의 혈장 농도를 높일 수 있으므로 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투약이 불가피하다면 알룬브릭의 투약량을 줄여야 한다.

CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다.

CYP3A 기질: 호르몬 피임제를 포함해 CYP3A 기질과 알룬브릭을 병용 투약하면 CYP3A 기질의 농도 감소 및 효능 감소를 초래할 수 있다.

특정 집단의 사용

임신부: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.

수유부: 수유 중인 여성에게 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 일주일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.

가임기 여성 및 남성

피임: 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

불임: 알룬브릭은 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.

소아 사용: 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.

노인 사용: 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다.

간 손상 또는 신장 손상: 경증 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 경증/중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들에 대한 알룬브릭의 안전성은 아직 연구되지 않았다.

알룬브릭의 미국 처방 정보 전체 내용은 www.ALUNBRIG.com 에서 볼 수 있다.

다케다의 종양 치료부문에 대한 헌신

회사의 연구 개발 임무는 환자들의 삶을 향상시키기 위한 과학, 획기적 혁신 및 열정에 대한 헌신적 노력을 통해 전 세계 암 환자들에게 새로운 의약품을 제공하는데 있다. 회사의 혈액 질환 치료제, 견실한 파이프라인, 고형 종양 의약품은 모두 환자들이 필요로 하는 혁신적이고 경쟁력 있는 치료제를 계속 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 희귀질환, 중추신경계 및 위장병학의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여 국가에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

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중요 통보사항

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